생명/의료

세계 최초 유전자 편집 인체 조혈줄기세포 이식 성공

발행일 : 2019 / 09 / 17

세계에서 유일하게 완치된 에이즈 환자인 “베를린 환자”와 비슷한 치료 사례가 중국 베이징에서 나타났다. 해당 환자는 “베를린 환자”와 같은 혈액종양 및 에이즈에 걸렸으며 치료 방안도 동일한 조혈줄기세포 이식이다. 다른 점은 “베이징 환자”는 유전자 편집으로 CCR5 유전자가 돌연변이된 조혈줄기세포를 얻었고 “베를린 환자”의 돌연변이는 천연적인 것이다.

최근 베이징대학 생명과학학원 덩훙쿠이(邓宏魁), 해방군총병원 제5의학센터 천후(陈虎), 서우두(首都)의과대학 부속유안병원 우호우(吴昊) 등 공동연구팀은 세계 최초로 유전자 편집 방법으로 인체 조혈줄기세포에서 CCR5 유전자를 불활성화하고 편집한 줄기세포를 HIV 에이즈 바이러스 감염 및 급성림프모구백혈병 환자 체내에 이식하여 효과를 생성했다. 유전자 편집된 조혈줄기세포가 환자 체내에서 생존하고 “소수 외래자”에서 “절대 다수의 원주민”으로 번식하는 것은 에이즈 치료의 관건이다.

해당 연구 성과는 이제 시작이지만 유전자 편집된 조혈줄기세포가 인체 내에서 안전하고 생존 가능하며 “역경 번식”도 가능하다는 것이 입증되었다. 해당 성과는 “유전자 편집 기술의 장점을 이용하여 ‘베를린 환자’의 단점을 극복하다”라는 제목으로 “The New England Journal of Medicine”에 온라인으로 게재되었다.

초기에 연구팀은 유전자 편집된 줄기세포의 생존을 걱정했다. 줄기세포는 새 환경에 아주 취약하다. 환자는 골수 소멸을 진행했고 유전자 편집된 줄기세포가 체내에서 생존하지 못하면 환자는 생명의 위험이 있게 된다.

따라서 안전한 방법은 편집된 세포와 편집하지 않은 세포를 함께 투입하는 “겸유” 방식이다.

그러나 안전한 방법은 흔히 가장 효과적이지 못하다. 함께 투입된 편집하지 않은 세포는 편집된 세포가 최대 효과를 발휘하는 것을 방해할 수 있다. 예를 들면 상호 경쟁이다. 줄기세포의 경쟁적 증식 때문에 체내에서 검사된 유전자 편집 효율이 상대적으로 낮아졌다.

편집되지 않은 세포는 “민폐 팀원”이 되어 바이러스의 공격을 도울 수도 있다. 항에이즈약을 일시 정지할 때, 바이러스가 반동하는 것은 편집하지 않은 유전자의 CD4+T 세포(줄기세포 분화로 생김)가 바이러스의 복제와 반동을 위한 장소를 제공하기 때문일 수 있다.

어려운 선택 앞에서 환자의 안전과 임상 안전을 최대한 보장하기 위하여 연구팀은 안전한 방안을 선택하여 백혈병 치료를 보장했다.

최종 결과는 만족스러웠다. 함께 강적 HIV를 만났을 때, 유전자 편집된 T세포는 더 강한 저항력을 나타냈고 T세포 총수량 비율은 2.96%에서 1.5배 증가하여 4.39%에 달했다.

CRISPR 유전자 편집 기술의 편집 효율과 표적이탈 효과는 줄곧 임상으로 나아가는 걸림돌이다. 조혈줄기세포는 대부분 “정지상태”에 있으며 편집이 어렵다. 기타 줄기세포에 적용하는 유전자 편집 방법은 조혈줄기세포에 소용없을 수 있다. 예를 들어, 유전자총 타겟팅 방법은 편집한 “가위”를 투입해도 전체 세포가 활성화되지 않는다면 “가위” 편집을 유도하지 못한다.

초기에 동물 실험으로 검증된 기술 시스템구축을 기반으로 연구팀은 다양한 탐구를 거쳐 유전자 편집이 가능한 조혈줄기세포의 전처리 배양 방법을 구축하여 조혈줄기세포를 활성화시켰을 뿐만 아니라 건조성, 안정 상태, 생존력 등을 파괴시키지 않았다.

연구팀은 8가지 “가위” 도입 형질감염 방법을 시도하고 편집 시간을 단축하고, 짝을 이룬 가이드 RNA를 도입하는 전략 등을 이용하여 편집 효율을 높이고 표적이탈 효과를 낮추는 방법을 탐구했다.

임상시험 환자 체내에서 이러한 기술 방안은 검증되었다. 연구 결과, 유전자 편집은 지속성, 표적 이탈성, 유효성 등 면에서 임상 검증이 가능했다.

약물복용 중단 4주 후,환자 체내 HIV 수량은 반등을 나타냈다. 유전자 편집 효율이 17.8%에 달했지만 편집하지 않은 세포와 동시에 투입되었기 때문에 체내의 편집 세포 비율은 5%-8%에 그쳤다.

“베를린 환자”가 사용한 천연 CCR5 돌연변이 100%의 줄기세포와 비교하면, 5%-8%는 미미하지만 투입 전략이나 유전자 편집 효율 등 면에서 보면 모두 미래의 연구 방향이다.

앞으로 편집된 줄기세포만을 이식하여 편집된 줄기세포의 삽입율을 높이는 방법을 시도할 수 있다. 이번 연구에서 안정성, 가능성이 검증되었지만 유전자 편집 효율을 대폭 개선하여 유효성을 제고해야 한다.

최근 몇 년간 유전자 편집 기술은 지속적으로 발전하였으며 멀지 않아 더 안전하고 효율적인 유전자 편집 기술 시스템이 개발될 것이다. 기존의 방법을 최적화하는 것도 다방면의 효율을 제고할 수 있다. 향후 유전자 편집된 조혈줄기세포가 충분히 많은 돌연변이 T세포를 생성하여 HIV에 저항할 수 있을 때, 한차례의 치료로 지속적인 치료효과를 이룰 수 있다.

CCR5를 표적으로 HIV와 T세포 결합을 예방하고 HIV의 인체 면역 시스템에 대한 파괴를 막는다는 점에서 유전자 편집 아기와 같은 치료 원리에 기반했지만 이번 연구는 치료성 임상시험이고 또한, 성인 신체의 체세포에서 진행하여 배아 유전자 편집의 윤리적 논란이 되지 않는다.