생명/의료

전립선암 관련 신형 키나아제 BMX의 선택성 억제제 개발

발행일 : 2013 / 07 / 03

중국과학원 강자기장과학센터의 류칭숭(劉靑松) 연구진과 미국 하버드대 의과대학의 Nathanael S. Gray 연구진 및 Steve Balk 연구진이 공동으로 신형 키나아제 BMX의 선택성 비가역적(irreversible) 억제제 BMX-IN-1을 개발하고, 동 억제제가 다른 한 키나아제 MK2206과 결합할 경우 전립선암 세포의 증식을 크게 억제할 수 있음을 발견하였다. 관련된 연구논문은 최근 국제학술지 《Journal of Biological Chemistry》 의 온라인판에 게재되었다.

바이오의학이 발전함에 따라 연구자들이 세포신호를 차단하는 방법으로 새로운 항종양 약물을 개발할 수 있게 되었다. 이런 약물은 전통적인 세포독성 유형의 항종양 약물에 비해 치료효과가 월등하고 부작용이 적으며 제작이 용이하다. 전립선의 표피세포에는 비수용체 티로신(non-receptor tyrosine)인 BMX 키나아제가 존재한다. 일부 연구를 통해 BMX 키나아제가 전립선암 환자의 종양샘플에서 과도하게 발현되는 현상이 발견되었다.

류교수가 이끈 연구진이 형질전환 실험쥐에 BMX 키나아제를 대량 주입했더니 혼합형의 전립선표피 기질종양(stromal tumors)이 나타났고, 반면 BMX 키나아제를 감소시켰더니 전립선암의 세포증식이 크게 줄어들었다. 이에 연구자들은 BMX 키나아제의 과도발현이 전립선암 세포의 전환 및 증식을 유발한다는 가설을 제기하였다.

위 연구진은 구조적인 약물설계법을 토대로 BMX 키나아제를 타깃으로 하는 소분자화합물 BMX-IN-1을 설계 및 합성하였다. 관련 테스트 결과, BMX-IN-1은 BMX 키나아제의 신호전달 작용을 효과적으로 억제할 수 있었으나, 다양한 전립선암 세포계의 증식을 효과적으로 억제하는 데는 역부족이었다. 세포가 복잡한 신호전달경로를 보유하고 있기에 설사 종양세포의 일부 신호경로를 억제하더라도 다른 경로를 통해 신호전달이 가능하다.

이에 연구진은 고효율적인 선별기술을 이용해 BMX-1N-1와 기타 200개의 키나아제 억제제와 각각 조합해 약학적 선별을 실시하였는데, 이중 Akt 키나아제의 선택성 억제제 MK2206이 BMX-IN-1의 전립선암 세포에 대한 항증식 억제작용을 크게 향상시키고, 궁극적으로 세포의 사망을 유도할 수 있음을 발견하였다.

BMX-IN-1은 현재까지 보고된 유일한 고도 성택성의 BMX 키나아제 억제로서, 향후 BMX 키나아제를 타깃으로 하는 항암약물의 개발에 기반을 마려하였다고 전문가들이 높게 평가하였다.