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9 검색 결과: 세포배양

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톈진대학, 세계 최초 신형 세포배양 가변색 히드로겔 개발

최근 톈진대학 양다융(仰大勇) 연구팀은 세계 최초로 신형 세포배양 가변색 히드로겔을 개발함과 아울러 세포 3차원 배양 과정에서 기질재료 형광에 대한 즉각적 개폐 제어를 달성했다. 해당 재료 및 기술은 중국 발명특허를 신청했고 해당 성과는 “Advanced Science”에 게재되었다.
생명의학 분야에서 크나큰 응용잠재력을 보유하고 있는 해당 신소재는 체내 생존조건과 더 근사한 미세환경을 세포에 제공할 뿐만 아니라 줄기세포 3차원 배양을 위한 우수한 세포배양 기질로 사용돼 조직 복원, 기관 재생을 구현할 수 있는 등 인류 생명건강에 새 희망을 가져다준다.
현재 3차원 세포배양기술은 인체 조직·기관 재건의 주요 수단이다. 과학계는 해당 기술로 마치 진짜 기관과 유사한 윤곽의 자연스럽고 유연한 인공 “귀” 및 “코”를 성공적으로 배양했다. 세포가 종자라면 해당 신형 히드로겔은 비옥한 토양과 같이 종자의 성장에 든든한 기반 및 충족한 영양분을 제공함과 아울러 일종의 발광환경을 조성해 종자 성장을 보다 잘 관찰할 수 있도록 편리를 제공한다.
연구팀이 개발한 신형 세포배양 가변색 히드로겔은 양호한 생체적합성을 보유하기에 세포에 대한 독성 부작용이 없다. 따라서 일종의 우수한 3차원 세포배양 기질로 사용할 수 있다. 특히 동 히드로겔은 외부 이온 자극에 쾌속적 가역 형광반응을 하는데 세포 관찰시 기질 형광 개폐를 실시간으로 제어할 수 있다. 이러한 외부 이온은 세포 성장에 영향을 미치지 않는다.
형광 차단시 배경 형광 간섭을 제거함으로써 다염색 세포 구조를 쉽게 관찰할 수 있고 형광 개통시 기질을 밝혀주어 세포의 상대적 위치 확인이 가능하다.

2

세계 첫 인간세포지도 작성

저장대학교 의학대학 궈궈지(郭國驥) 연구팀은 60종 인체조직 샘플 및 7종 세포배양 샘플에 대한 Microwell-seq 고속 대량 단세포 염기서열 분석을 통해 세계 최초로 배아기 및 성년기의 인체 8대 시스템이 포함된 인간세포지도를 체계적으로 작성하였다. 해당 성과는 “Nature”에 게재되었다.
지난 수백 년 동안 과학계는 주로 현미경 및 유세포 분석(flow cytometry) 등 기술을 이용하는 한편 일부 표현형 특성에 의존해 자연계 다양한 종 세포에 대한 분류 및 감정을 수행하였다. 이러한 표현형 특성의 선정은 흔히 인위적 주관성이 많이 개입되는 점에 비추어 연구팀은 앞서 자체적으로 Microwell-seq 고속 대량 단세포 분석 플랫폼을 개발해 세계 첫 생쥐세포지도를 작성하였으며 그 뒤로 관련 분야 연구를 지속해 왔다.
Microwell-seq는 비용이 저렴하고 쌍세포 오염률이 낮으며 세포 보편적 적용성이 넓은 등 장점이 있다. 이에 기반하여 연구팀은 70여만 개 단세포 전사체 데이터베이스를 구축함과 아울러 인체 100여 종 세포 대분류 및 800여 종 세포 아류를 감정하였다. 또한 scHCL 단세포 비교대조 시스템을 개발해 인체 세포 유형 식별에 이용하는 한편 인간세포지도 웹사이트도 구축하였다.
해당 세포지도를 통해 연구팀은 다양한 인간 상피, 내피 및 기질세포(stromal cell)가 조직에서 아마도 면역세포의 역할을 수행함을 발견하였다. 예를 들면, 케모카인 양성 상피세포, 항원 양성 내피세포 등 비전문적 면역세포는 성체의 각종 조직기관에 광범위하게 분포하며 분류상 전통적 상피, 내피, 기질 및 면역세포와 독립된다. 이에 근거해 연구팀은 성인 비면역세포의 광범위적 면역 활성화는 인체 영역화 면역의 중요 조절 메커니즘임을 주장하였다.
해당 연구는 최초로 단세포 수준에서 배아기 및 성년기 인체의 세포 종류를 전면적으로 분석하였다. 관련 연구 데이터는 세포 운명 결정 메커니즘 탐구에서 자원의 보고로 될 것이며, 해당 연구 방법은 인체의 정상 및 질병 세포상태 감정에 심원한 영향을 가져다줄 전망이다.
해당 연구는 시퀀싱 깊이 면에서 일정 정도 국한성이 있지만 범조직/범생물종 데이터 비교성 면에서 비교적 큰 우위를 지닌다. 완벽한 인간세포지도를 작성하려면 향후 공간정보, 멀티오믹스(Multi-Omics) 데이터, 인구집단 분석까지도 통합시켜야 하는데 이를 위해서는 전세계 과학자의 공동의 노력이 필요하다.

3

소형 칩에 의한 장기 재건

최근, 중국과학원 다롄(大連)화학물리연구소 친젠화(秦建華) 연구팀은 인체장기칩(Human organs-on-chips) 기술을 이용하여 새 적층 미세유체칩 장치를 설계했다. 동전 크기밖에 안 되는 해당 플라스틱 칩에서 배양한 인체 다기능성 줄기세포는 뛰어난 생체적합성을 보유함과 아울러 체내 이자섬(Pancreatic island)과 아주 유사한 오가노이드(Organoid)를 유도할 수 있다. 해당 연구성과는 “Lab on a chip” 저널의 앞표지 문장으로 게재됐다.
첨단기술 제품의 “두뇌”로 불리는 칩은 핸드폰, 컴퓨터, 수치제어 장비 등 첨단기술 제품뿐만 아니라 인체 장기 재건 운반체로도 이용될 수 있다. 인체장기칩은 최근 개발된 새 생물 과학기술이며 또한 물리, 화학, 생물학, 의학, 재료학, 공학 및 미세전자기계 등 다학제적 “10대 이머징 테크놀러지”이다.
적층 미세유체칩에 배양한 오가노이드는 최초로 인체 이자섬 조직과 유사한 기능을 보유했다. 해당 오가노이드는 인체 내 다양한 이자섬 세포 유형을 포함할 뿐만 아니라 뛰어난 인슐린 분비 및 글루코스 자극 응답 기능을 보유한다.
인구 노령화 및 생활양식의 변화에 따라 중국의 당뇨병 환자수는 급속히 증가하고 있으며 이 또한 환자, 사회 및 가정에 거대한 부담을 가져다주고 있다. 당뇨병 발병 메커니즘은 비교적 복잡한바 그 임상증상은 대부분 혈당 상승을 동반한 심혈관계 질환 및 신부전 등 다양한 합병증으로서 주요 병리적 변화는 인슐린 분비 부전 또는 이자섬 기능 진행성 손상이다. 특히 1형 당뇨병은 자체로 인슐린을 생성할 수 없기에 일생동안 인슐린 치료가 필요하다.
당뇨병 치료 기술 수단이 지속적으로 개선되고 있지만 이자섬 손상 복원 및 재건은 어려움으로 되고 있다. 이자섬 오가노이드의 체외 재건은 당뇨병 메커니즘 연구, 이자섬 이식 치료 및 약물 연구개발 등에 중요한 의미가 있다.
연구팀은 줄기세포 자가조립 원리와 생물공학 방법을 결합하여 적층 관류가 가능한 미세유체 장기칩에서 인체 다기능성 줄기세포의 내배엽층 유도 분화, 3D 세포배양, 이자섬 조직 발달 및 오가노이드 형성 과정을 달성함으로써 최종적으로 기능성 생체공학적 이자섬 오가노이드를 구축했다.
연구 결과, 칩내 이자섬 배양 환경의 기계적 유체 요인은 오가노이드 발달 촉진, 기능 성숙 및 유지에 아주 유리하다. 체외에서 구축한 이자섬 오가노이드는 체내 환경과 비교적 큰 차이가 존재하기에 적합한 체외 배양 환경 마련은 어려움으로 되고 있다.
상기 어려움을 해결하기 위해 연구팀은 오가노이드칩에 대한 생체공학적 설계 및 제조를 기반으로 하고 바이오 유체, 역학적 자극, 세포 간 작용 및 생화학적 요인 농도 등 조직/기관의 발달에 요구되는 복잡한 미세환경에 대한 체외 시뮬레이션을 통해 줄기세포의 방향성 분화 발달 및 오가노이드 형태 발생 유도에 유리한 조건을 형성했다.
장기칩 내에 형성된 생물역학적 요인은 오가노이드 형성과정에서의 영양물질 교환에 유리할 뿐만 아니라 오가노이드의 혈관 형성 및 성숙을 촉진한다. 이는 체외에서 핵심 기능을 보유한 중요한 조직/기관을 제조하는데 새 전략 및 아이디어를 제공했다.
연구팀은 인체장기칩 및 생물의학 다학제간 연구를 수행하여 해당 “미니” 오가노이드 모델 및 첨단과학 생물기술을 인간생활에 접근시킴으로써 인간 생명건강 개선에 진력했다. 현재 연구팀은 일련의 생체공학적 장기칩 시스템을 구축했으며 뇌, 간, 심장 등 다양한 중요한 오가노이드를 성공적으로 배양함과 아울러 생명 초기의 환경 노출 및 약물 테스트 등 연구에서의 응용을 시도했다.
대량의 연구를 통해 임신기간의 병원체, 약물 및 환경오염 등에 대한 노출은 유산(Abortion) 또는 태아 대뇌 발달 비정상을 유발하는 주요 요인일 뿐만 아니라 당뇨병, 심혈관계 질환 등 성년기 중대 만성질환 감수성과 관련됨을 발견했다. 그러나 적합한 체외 모델의 결핍으로 지금까지 관련 분야에 대한 심층적 연구를 수행하지 못했다.
전단계 대량 테스트를 통해 연구팀은 장기칩 기술을 이용하여 뇌의 동적 미세환경을 시뮬레이션했으며 복잡한 구조 기능을 보유한 뇌기관을 배양했다. 해당 줄기세포에서 유래된 뇌기관으로 특정 뉴런, 다양한 뇌영역 및 피층 구조의 분화 특성 등을 포함한 인간뇌 조기 발달 과정을 재현할 수 있다. 또한 해당 뇌기관으로 다양한 환경 요인 노출이 태아 대뇌 발달에 미치는 영향을 연구할 수 있다. 연구팀은 또한 알코올, 니코틴 및 중금속 카드뮴 등은 인간 신경계 전구세포의 분화에 영향을 미치며 다양한 뇌영역 및 피층의 발달 비정상을 유발함과 아울러 태아 뇌발달에 영향을 미침을 발견했다. 해당 연구는 뇌질환 약물 개발 등에 새 모델을 제공했다.
이외에 연구팀은 간기관(Liver organs) 칩 장치를 개발함과 아울러 어레이를 통해 관류 가능한 칩에 대량의 기능성 마이크로형 간기관을 형성했다. 해당 기관은 간세포 및 간관(Hepatic duct) 세포를 포함하며 인체 간과 유사한 알부민 및 요소(Urea) 분비 기능 그리고 특정 약물에 대한 독성반응을 보유하고 있기에 간질환 모델, 이식실험 및 약물선별 등에 심층적으로 이용될 수 있다.
후속 연구과정에서 연구팀은 다학제간 방법 및 협력 전략을 융합해 해당 오가노이드의 생물학적 기능을 한층 더 향상키고 다양한 장기 사이의 상호작용을 연구하여 오가노이드 구축 어려움을 해결함으로써 체외에서 구조 기능이 인체 3D 장기 모델과 더욱 접근하는 장기를 획득하여 생명의학 연구, 조직/기관 재건 및 약물 개발 등에 새로운 전략 및 플랫폼을 제공할 전망이다.
향후 해당 오가노이드칩 장치에 다양한 바이오센서를 통합해 외계 자극에 대한 반응을 모니터링할 계획이다. 예를 들면 다양한 개체 또는 환자 유래 오가노이드의 약물에 대한 반응 및 고투과성 약물 선별 등을 테스트함으로써 동물실험 원가를 대폭 절감하여 신약 개발을 추진할 전망이다.

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세계 첫 전자동 줄기세포 유도 배양 설비 검수에 통과

2018년 5월 15일 오전, 중국재정부의 지원에 의해 중국과학원 광저우바이오의학건강연구원에서 담당한 국가중대과학연구장비개발 프로젝트 “전자동(full-automation) 줄기세포 유도 배양 설비”가 광저우에서 전면적인 검수에 통과되었다. 이는 세계 첫 자동화 무인 모니터링, 심층 신경망을 이용한 지능화 줄기세포 유도 배양 설비가 탄생하였음을 의미한다.
연구팀은 iPSC 기술, 줄기세포 유도 분화 기술 등 연구성과와 자동화기술을 결합시켜 4년간 연구를 거쳐 2종 핵심 기술을 포함한 8종 기술을 파악하고 다양한 혁신적 성과를 확보함과 아울러 세계 첫 줄기세포 자동화, 지능화 유도 배양 설비를 개발하였다. 해당 설비의 성공적 개발은 중국에서 첨단 생명과학 기기 장비를 거의 모두 유럽과 미국에서 수입하던 국면을 개변시켰고 세포 제작 분야의 첨단 과학연구 장비 선진성을 과시하였을 뿐만 아니라 세포 생산 원가 감소, 세포 제작 품질 향상 및 더욱 광범위한 임상 서비스에 장비 기초를 마련하였다.
자체 지식재산권을 보유하고 있는 해당 설비로 최초로 머신러닝(Machine learning) 및 인공지능 알고리즘을 논리적 결정(Logical decision)으로 하는 세포 재프로그래밍 운명의 자동화 유도를 구현하였으며 세포배양, 현미경 온라인 관찰, 액체 이동 교환, 알고리즘 식별, 세포 선택 및 설비 제어 관련 장비 기술을 구축하였고 iPSC 자동화 유도 배양, 증폭, 이미징, 액체 이동 교환, 세포 선발, 하위 분화 등 기능을 구현하였다.
해당 설비는 다기능 줄기세포 재프로그래밍 전과정 유도 연구에서 시작하여 전과정 자동화 세포배양 유도 기술 시스템을 구축하고 인공지능 머신러닝 보조 비파괴 무표지 분석 수단을 이용하여 세포극성 변화를 기반으로 하는 운명 조절 수학모델을 구축함으로써 세포 재프로그래밍 이론을 이용하여 줄기세포를 획득하는 분야에서 이론모델로 조립완제품을 제작하는 기술을 전면적으로 파악함과 아울러 재프로그래밍 다기능 줄기세포의 제작을 구현하였다.
해당 자동화 지능기술로 연간 24명의 GMP급 세포 제작을 구현할 수 있으므로 바이오 첨단제조에 상위 세포 근원의 장비 보장을 제공하였다. 화다(華大)유전자연구원, 화둥(華東)이공대학 등 기관에서 전자동 줄기세포 유도 배양 설비에 대한 테스트를 수행하여 해당 설비의 줄기세포 유도 배양 가능성을 입증하였다.

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큰 쥐 줄기세포 다기능성 조절 새규칙 발견

최근, 중국과학원 동물연구소 저우치(周琪) 연구팀은 줄기세포 다기능성 연구에서 새로운 성과를 거두었다. 연구팀은 사배체 보상실험을 통하여 최초로 생쥐를 제외한 큰 쥐 배아줄기세포도 건강한 개체 생성능력을 보유하고 있다는 것을 발견하였으며 다양한 종의 줄기세포에서 최고 등급의 다기능성을 구축할 수 있음을 입증하였을 뿐만 아니라 다기능성을 유지하는 새로운 규칙을 발견하였다. 이는 줄기세포 다기능성 종 진화 차이 및 조절 메커니즘을 연구하는데 새로운 기반을 제공하였다. 해당 연구 성과는 2017년 10월 23일 “Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America(PNAS)”에 게재되었다.

배아줄기세포(ESCs)와 유도다기능성줄기세포(iPSCs)는 다중 잠재적 분화 능력을 보유하고 있으며 각종 유형 및 기능의 세포로 분화될 수 있기에 발생생물학 및 재생의학 연구에서 중요한 응용 가치가 있다. 사배체 보상실험을 통하여 ESCs 및 iPSCs를 독립적으로 건강한 개체로 발육시키는 것은 세포 다기능성을 평가하는 가장 엄격한 표준이다. 기존에 생쥐의 ESCs 및 iPSCs만 해당 능력을 보유하고 있지만 기타 종의 줄기세포도 최고 등급의 다기능성을 보유하고 있는지는 아직도 알려지지 않았다.

연구팀은 먼저 큰 쥐의 사배체 보상 기술 시스템을 구축하여 줄기세포 다기능성 연구 및 평가에 기술 플랫폼을 제공하였다. 다양한 근원 줄기세포가 다양한 세대에서의 발육 능력을 평가하한 결과, “t2i” 배양 조건에서 구축한 초기 세대 큰 쥐 ESCs는 아주 높은 다기능성 수준을 보유하고 있기에 사배체 보상실험을 통하여 건강한 개체로 발육시킬 수 있지만 해당 능력은 세포배양 계대 과정에서 신속하게 상실되었다. 심층적인 연구 결과, 큰 쥐 ESCs를 생체 외에서 배양하는 과정에서 줄기세포의 유전체 메틸화 수준이 신속하게 감소되고 유전체 각인 제거로 유발된 각인 소실로 인하여 발육 능력이 상실되었다. 생쥐 ESCs도 메틸화 수준 감소 및 각인 소실 현상이 발생하지만 탈메틸화 속도가 큰 쥐 ESCs에 비하여 뚜렷하게 늦다. 이로부터 줄기세포 다기능성은 다양한 종의 줄기세포 사이에서 보존되지만 그 조절 형식은 가능하게 종 특이성이 존재한다는 것을 제시한다. 해당 연구결과는 다양한 종(인간을 포함)에서 가장 높은 다기능성을 보유한 줄기세포를 구축하는데 새로운 아이디어를 제공하였을 뿐만 아니라 다양한 종의 줄기세포 다기능성에 대한 구축 및 조절을 한층 더 연구하는데 중요한 이론 기초를 제공하였다.