| 최초로 저온전자현미경을 이용하여 인간 히스타민 수용체 복합물 구조 규명 | ||
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  하얼빈공업대학교 생명과학대학 He Yuangzheng(何元政) 교수 연구팀은 세계 최초로 저온전자현미경을 이용하여 인간 히스타민 수용체 복합물(1/Gq)의 구조를 분석하여 리간드 히스타민의 인간 히스타민 수용체1 단백질 활성 포켓에서의 위치를 고정함으로써 알레르기 질환에 대한 신약 개발을 위한 중요한 기반을 마련했다. 해당 연구 성과는 국제학술지 “Nature Communications”에 온라인으로 게재되었다. 개발된지 반세기 이상되는 항히스타민제는 임상에서 알레르기 질환 치료에 사용되고 있다. 부족점은 1세대 항히스타민제는 혈액뇌장벽 투과성이 높고, 수용체 선택성이 낮으며, 졸음과 구강 건조 등을 쉽게 일으킨다. 세티리진, 로라티딘, 펙소페나딘 등 2세대, 3세대 항히스타민제는 뇌투과성이 뚜렷이 감소되었지만 수용체와의 친화성이 낮고, 심장 독성이 있다. 현재 가장 성공적인 항히스타민제는 하나의 염기성 아미노기를 가진 거대분자로 히스타민의 이미다졸고리 및 에틸아민 측쇄와는 매우 다르다. 또한 이들 거대분자의 항히스타민제가 히스타민 수용체1 신호를 차단하는 메커니즘은 여전히 풀어야 할 수수께끼이다. 연구팀은 저온전자현미경을 이용하여 인간 히스타민 수용체1과 Gq 단백질의 복합물 구조를 뚜렷하게 그렸다. 해당 구조에 따르면, 히스타민은 막관통영역3 및 막관통영역6의 핵심 잔기와 상호 작용하여 수용체를 활성화시키고, 세포 외부의 결합 포켓을 압박하고, 세포 내부의 공동을 열고, Gq 단백질을 모집시킨다. 반대로, 항히스타민제는 방대한 그룹을 이용하여 막관통영역3과 막관통영역6을 밀어내고, 리간드 결합 포켓을 확장하며, "압착 활성화, 장력 비활성화" 모델을 형성한다. 구조의 상세한 분석은 더 효과적이고 부작용이 경미한 새로운 항히스타민제를 개발하기 위한 중요한 단서를 제공한다. 연구팀은 세계 최초로 저온전자현미경을 이용하여 인간 히스타민 수용체 복합물(1/Gq)의 구조를 정확하게 그리어 미세분자가 단백질의 활성 포켓에 결합하는 방법을 관찰함으로써 저온전자현미경의 응용 범위와 연구 깊이를 확장하였다. 정보출처 : http://digitalpaper.stdaily.com/http_www.kjrb.com/kjrb/html/2021-04/14/content_465883.htm?div=-1 |
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