| 새로운 구조의 코로나19 Mpro 억제제 개발 | ||
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  쓰촨(四川)대학교 화시(華西)병원 생물치료국가중점실험실은 중국과학원 쿤밍(昆明)동물연구소와 공동으로 SARS-CoV-2 감염 생쥐 모델에서의 코로나 19 Mpro 억제제의 실험 데이터를 최초로 공개 발표했다. 해당 연구 성과는 2021년 2월 19일, “SARS-CoV-2 Mpro inhibitors with antiviral activity in a transgenic mouse model”이라는 제목으로 국제학술지 “Science”에 온라인으로 게재되었다. SARS-CoV-2 주요 프로테아제(Mpro)는 코로나19 바이러스 복제에서 핵심적인 역할을 함과 아울러 인간 프로테아제와는 다른 특이 절단부위를 가지고 있어 코로나19 약물을 개발하는 이상적인 표적으로 간주된다. 연구팀은 합리적 약물 설계 (rational drug design)를 통해 이환식 프롤린 단편을 포함하는 32개의 새로운 구조의 저분자화합물을 합성했다. 해당 화합물은 모두 체외에서 SARS-CoV-2Mpro의 활성을 효과적으로 억제할 수 있다(IC50 : 7.6-748.5 nM). 연구팀은 효소 억제 활성이 가장 높은 대표분자인 MI-23을 선택하고, Mpro 복합물과의 결정 구조를 분석하여 억제제와 Mpro의 상호작용 모드를 규명함으로써 해당 화합물의 높은 활성의 구조적 기반을 해석했다. 이러한 상호작용 모드는 연구팀이 구상한 분자 설계와 일치하다. 해당 계열 화합물의 시험관내 세포 수준에서의 항SARS-CoV-2바이러스 활성, 쥐 약물동태학적 성질 및 안전성 등에 대한 평가를 거쳐 연구팀은 최종적으로 2개의 활성이 높고, 양호한 양물동태학적 성질과 안전성을 보유한 저분자 화합물 (MI-09, MI-30)을 선택하여 생체내 항바이러스 활성을 테스트했다. SARS-CoV-2 감염의 유전자변형 생쥐 모델에 대해 MI-09 또는 MI-30을 경구 투약 또는 복강내 주사할 경우, 폐의 바이러스 부하와 병리학적 손상을 뚜렷하게 감소시킬 수 있었다. 해당 연구는 일련의 고활성, 새로운 구조의 코로나19 바이러스 Mpro 미세분자 억제제를 발표하고, 분자, 세포 및 동물 세개 수준에서 해당 억제제의 작용 메커니즘과 항바이러스 효과를 상세히 설명하였으며, 양물동태학적 성질과 안전성 등 분야에서 해당 화합물이 항 SARS-CoV-2 바이러스 약물로 개발할 잠재력을 보유하였음을 입증하였다. 정보출처 : http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2021/2/453263.shtm |
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