| 알츠하이머증의 주요 단백질 구조 규명 | ||
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  시후(西湖)대학교 Shi Yi-gong(施一公) 연구팀은 세계 최초로 γ-세크레타제(γ-secretase)가 3종의 소분자 억제제(Gamma-Secretase Inhibitor, GSI) 및 1종의 조절제(Gamma-Secretase Modulator, GSM)와 결합된 4개 원자분해능 극저온전자현미경 구조를 발견함과 아울러 γ-세크레타제가 다양한 종류의 억제제 및 조절제를 식별하는 분자 메커니즘을 규명하였다. 해당 연구 성과는 "Cell"에 게재되었다. 해당 연구는 최초로 γ-세크레타제가 기질 및 약물과 결합하는 전체 과정을 완전히 구현하고, γ-세크레타제 활성 조절 메커니즘을 파악하기 위한 전례 없는 정확한 청사진을 제공하였다. 아울러 차세대 γ-세크레타제 억제제 및 조절제의 설계와 최적화를 크게 촉진할 전망이다. 또한, 알츠하이머증과 암에 관련한 기질 선택성을 보유한 γ-세크레타제 억제제를 연구하기 위한 중요한 구조 정보를 제공한다. 알츠하이머증은 오늘날 전 세계적으로 가장 광범위하고 가장 심각한 신경퇴행성 질환으로 지금까지 특별한 치료약이 없다. γ-세크레타제는 다른 단백질을 절단하거나 가수분해하는 기능을 가진 프로테아제이다. γ-세크레타제의 가수분해 표적인 아밀로이드는 플라크 침적은 알츠하이머증의 발병과 매우 밀접한 관계가 있다. 기존의 연구에서는 알츠하이머증 환자의 특이성 마커인 "아밀로이드 플라크 침적"의 형성 원리를 중심으로 질병 치료 전략을 연구하였으며 알츠하이머증 약물 개발도 γ-세크레타제를 표적으로 하여 γ-세크레타제 활성 조절을 통한 질병 치료를 연구해왔다. 그러나 γ-세크레타제를 표적으로 한 약물은 임상 2상 또는 3상 시험에 돌입했지만 모두 실패로 끝났다. 최초로 임상 3상 시험에 돌입한 γ-세크레타제 억제제 소분자 약물-Semagacestat의 시험 결과, 약물은 질병의 진전을 지연시키지 않았고 환자의 인지 능력과 일상 활동 능력을 약화시켰을 뿐만 아니라 환자의 피부암 위험을 증가시켰다. 그 주요 원인은 해당 억제제가 APP의 절단을 억제하는 동시에 γ-세크레타제의 다른 주요 기질인 Notch의 절단도 억제시켰기 때문일 가능성이 크다. 연구팀은 γ-세크레타제와 그 억제제-Semagacestat의 3.0옹스트롬 분해능 구조 분석을 통해, Semagacestat가 형성한 "입체 장애(Steric hindrance)"가 Semagacestat의 억제 효과 발휘 및 부작용 생성 메커니즘임을 발견했다. 이어서, γ-세크레타제가 다른 억제제인 Avagacestat와 결합된 3.1옹스트롬 구조를 분석하였다. Avagacestat는 미국 제약회사 Bristol-Myers Squibb(BMS)에서 개발했으며 현재 2상 임상 시험 중이다. 예상 밖으로, Avagacestat는 Semagacestat와 거의 동일한 위치에 결합되었으며 "입체 장애"도 존재하였다. 그러나 그 상호작용은 더 "느슨한" 상태였다. 따라서 연구팀은 Avagacestat의 기저 선택성 또는 다양한 상호작용 형식과 관련된다고 판단했다. 모든 유형 억제제의 작용 메커니즘을 전반적으로 규명하기 위하여 연구팀은 γ-세크레타제 결합 과도상태 유사체(TSA) 억제제 L685,458의 구조를 분석했다. 연구팀은 3종의 γ-세크레타제 억제제의 작용 메커니즘을 규명하고 그 공통점을 분석했다, 또한 3종 억제제의 차이점을 규명함으로써 향후, 기질 특이성 억제제를 최적화하고 설계하기 위한 든든한 기반을 마련했다. 이 외에도 연구팀은 γ-세크레타제 활성 조절제(GSM)의 메커니즘을 중심으로 관련 극저온전자현미경 구조를 분석하였다. 분해능은 2.6옹스트롬에 달하였으며 γ-세크레타제 활성 조절을 완전히 파악하기 위한 구조 정보를 제공했다. 인간 γ-세크레타제 및 γ-세크레타제 결합 주요 기질 극저온전자현미경 구조는 γ-세크레타제 약물 조절 구조 연구를 위한 든든한 기반을 마련했다. 연구팀은 기존의 기질 구조를 기반으로 다양한 조절제와 억제제의 기질 억제 메커니즘을 명확히 규명하고 약물의 임상 실패 원인을 밝혔으며 해당 분야의 중요한 기초 연구 성과를 형성했다. 연구팀은 향후 γ-세크레타제 활성 조절, 아밀로이드 침적, Tau 단백질 등 분야에서 알츠하이머증에 관한 심층 연구를 수행할 계획이다. 타이틀 이미지: γ-세크레타제가 3가지 소분자 억제제(Semagacestat, Avagacestat 및 L685,458) 및1가지 조절제 (E2012)와 결합한 원자 분해능 극저온전자현미경 구조. 정보출처 : http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2020/12/451097.shtm |
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