| SHP2 단백질의 비정상적 상분리가 인간 발달성 질병 유발 메커니즘 | ||
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  중국과학원 상하이유기화학연구소 생물-화학학제간연구센터 연구팀은 세계 최초로 누난 증후군(Noonan syndrome), 레오파드 증후군(LEOPARD syndrome)과 같은 인간 발달성 질병에서 비수용체 티로신인산가수분해효소 SHP2의 유전자 돌연변이가 SHP2의 비정상적 액체-액체 상분리를 유발함으로써 SHP2의 포스파타아제 활성 및 다운스트림의 MAPK 신호 통로를 활성화시킴을 발견했다. 해당 성과는 「Phase separation of disease-associated SHP2 mutants underlies MAPK hyperactivation」라는 제목으로 "Cell"에 게재되었다. RAS/MAPK 신호 통로에서 비수용체 티로신인산가수분해효소 SHP2가 중요한 역할을 한다. SHP2 포스파타아제 활성은 자체 형태 변화에 의해 조절되며 SHP2 단백질의 돌연변이는 다양한 인간 발달성 질병과 밀접한 연관이 있다. 누난 증후군의 50%, 레오파드 증후군의 90% 환자는 SHP2 생식계통 이형접합 돌연변이를 가지고 있다. 누난 증후군의 SHP2 돌연변이는 SHP2를 활성 상태로 만들고 레오파드 증후군의 돌연변이는 SHP2 촉매 구조 도메인에 위치하여 SHP2를 비활성 상태로 만든다. 그러나, 누난 증후군과 레오파드 증후군 환자의 임상 증상은 매우 유사하다. SHP2의 두 가지 다른 방식의 돌연변이가 비슷한 임상 표현형을 가진 질병을 유발하는 원인은 기존에 밝혀지지 않았다. 해당 연구는 최초로 포스파타아제의 상분리 능력을 발견하였으며 단백질 상분리가 세포가 포스파타아제 활성을 조절하는 중요한 방법일 가능성이 있음을 시사했다. 아울러, 유전자 돌연변이가 단백질 상분리 능력을 직접적으로 변화시켜 다양한 인간 발달성 질병을 유발할 수 있음을 규명하고 단백질 상분리 문란이 인류의 중대 질병에서 핵심 역할을 함을 입증했다. 또한, SHP2 알로스테릭 억제제(Allosteric inhibitors) ET070이 SHP2를 "off" 형태로 고정함으로써 SHP2 돌연변이체의 상분리 능력을 억제함을 발견하였다. 해당 발견은 소분자로 단백질 상 분리 문란을 억제함으로써 인류의 중대 질병을 치료하는 새로운 전략을 제시했다. 정보출처 : http://www.most.gov.cn/gnwkjdt/202012/t20201201_159898.htm |
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