| 불명원인으로 인한 반복적 발열 메커니즘 규명 | ||
|
||
 저장(浙江)대학교 생명과학연구원 저우칭(周青) 연구팀은 1명의 자체 염증성 질환 환아의 발병 분자 메커니즘에 관한 연구를 통해 최초로 인간 수용체 상호작용 프로테인키나이제(RIPK1) 변이가 자체 염증성 질환을 유발함을 발견했다. 이로써 해당 종류의 자체 염증성 질환 임상치료에 더욱 정밀한 치료 방법을 제공할 전망이다. 해당 성과는 "Nature"에 온라인으로 게재됐다. 많은 자체 염증성 질환은 단일 유전자의 유전병이며 이미 약 40종의 발병 유전자가 발견됐다. 자체 염증성 질환은 주기성, 반복성 발열 외에 발진, 관절염 등 증상을 동반한다. 중국에도 많은 불명성 발열 병례가 있으며 일반적으로 감염으로 인한 유발로 인정하고 유전병과 연관시키지 않으며 주로 항생제류 약물로 치료하기에 치료효과가 없다. 2018년, 푸단(復旦)대학교 부속소아과병원에서 접수한 1명의 환아는 감염되지 않은 상황에서 반복적 주기성 발열 증상이 발생하여 자체 염증성 질환으로 예측했다. 뿐만 아니라 환아에게서 아직 밝혀지지 않은 새로운 유전자 돌연변이가 발생했다. 연구 결과, 해당 환아 체내의 RIPK1 유전자 돌연변이 발생으로 RIPK1 유전자가 코딩하는 RIPK1 단백질은 프로테아제 Caspase-8의 절단 위치에서 아미노산 변화가 유발되어 RIPK1가 정상적으로 절단되지 못했다. 이로 인하여 RIPK1의 정상적인 활성화 모드가 파괴되어 활성화가 증가되고 일정한 수준에서 세포 사멸 및 프로그램화 사멸을 촉진시킨다. 세포의 "생사(Life or death)" 평형 파괴로 환아 체내의 염증인자 수준이 비정상적으로 상승함과 아울러 발열 등 염증 증상이 자발적으로 발생했다. 연구팀은 환아의 다양한 종류 세포는 동일한 RIPK1 돌연변이에 대하여 다양한 대응 조치를 보유하고 있음을 발견했다. 이는 인체의 다양한 조직 및 세포는 동일한 유전자형 조건에서 판이한 표현형을 나타냄을 의미한다. 해당 발견은 RIPK1이 다양한 종류 세포사멸을 조절하는 과정에서의 역할에 대한 인식을 풍부히 했다. 정상적인 인체에는 전체 길이 RIPK1과 절단된 RIPK1이 공동으로 존재하며 건강 문제를 유발하지 않는다. RIPK1 돌연변이가 발생한 환자 체내에 전체 길이 RIPK1 단백질 비율이 상승하고 절단된 RIPK1이 감소된다. 발병 메커니즘 연구 과정에서 연구팀은 환자 체내의 RIPK1 단백질은 아미노산 돌연변이가 발생함을 발견했다. 유전자 돌연변이 발생으로 RIPK1 단백질은 프로테아제에 의해 정밀 절단될 수 없기에 RIPK1 단백질은 활성화 상태를 지속적으로 유지하여 세포의 사멸 및 괴사를 유발하며 세포의 사멸 및 괴사는 염증인자의 방출을 활성화시키고 증가된 염증인자는 세포사멸을 더 촉진시킨다. 환아의 혈청 및 말초혈단핵세포에 대한 연구에서 연구팀은 IL-6, TNF 등 염증인자 함량이 매우 높으며 특히 환아가 발열시 해당 염증인자 함량이 매우 높음을 발견했다. 생쥐 실험 결과, RIPK1 돌연변이 발생 생쥐 세포도 자극에 대하여 더욱 민감하고 높은 수준의 염증인자를 방출하는 동시에 세포사멸을 유도한다. 해당 연구에서 연구팀은 염증인자 IL-6의 환자 체내에서 대량 발현 및 그 유발 메커니즘을 발견했다. 따라서 자체 염증성 질환 치료에서 IL-6 수용체 기반 억제제를 사용해야 한다. 자체 염증성 질환 치료에 적합한 다양한 염증 반응 통로에 근거하여 이미 다양한 생물 억제제를 개발했다. 연구팀은 또한 피부 섬유아세포 내 RIPK1, TNFR1 등 단백질 발현 수준의 뚜렷한 하향 조절, 세포 내 글루타티온(GSH) 함량 증가, 활성산소(ROS) 함량 감소 등 변화는 세포가 다양한 사멸 형식에 대한 저항성임을 발견했다. 해당 현상은 RIPK1 돌연변이로 유발된 다양한 자극 고민감성 환아의 섬유아세포를 기반으로 다양한 보상 메커니즘을 확정하여 생체 안정상태를 유지해야 함을 제시한다. 해당 연구는 최초로 세포괴사, 세포사멸로 인한 자체 염증성 질환을 발견했으며 향후 더욱 많은 임상 사례를 기반으로 기타 세포사멸로 인한 해당 증상 발병 유전자를 발견하여 해당 질병의 발병 유전자 가계도를 완벽화할 예정이다. 정보출처 : http://digitalpaper.stdaily.com/http_www.kjrb.com/kjrb/html/2019-12/18/content_437002.htm?div=-1 |
SEARCH
- 정책동향
- 이슈리포트
- 통계DB
- 통계DB