| 결핵 치료 신약 개발에 과학적 근거 제공 | ||
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 최근, 중국과학원 원사 라오쯔허(饒子和) 연구팀은 중국 여러 연구기관과 공동으로 결핵균 에너지대사 비밀을 규명하여 결핵균에 대한 정밀한 에너지 공급 차단, 결핵균 괴사 관련 신약 개발 전략에 과학적 기반을 마련하였다. 해당 연구성과는 2018년 10월 26일 "Science"에 게재되었다. 결핵은 약제내성을 보유하고 있기에 결핵 치료 약물 개발에 어려움을 겪고 있다. 근 50년간 세계적으로 결핵 치료 약물을 개발하여 출시한 회사는 2개뿐이다. 최근 연구결과, 결핵 병원균 표적-결핵균의 에너지 대사 시스템으로 결핵 치료 과정에서의 약제내성 문제를 뚜렷하게 개선시킬 수 있기에 해당 시스템은 약제내성 결핵 치료 신약 표적 시스템으로 관심을 받고 있다. 호흡작용은 생명체내의 가장 기본적인 에너지대사 활동이며 생명체는 호흡작용을 통하여 에너지물질(당류, 아미노산, 지방산 등)을 생체 각 계통에서 직접 이용될 수 있는 ATP 분자로 전환시킨다. 호흡사슬은 호흡작용에서 가장 중요한 과정이다. 기존의 연구에 의하면 호흡사슬을 구성하는 복합물질은 심층적으로 중합 조립(Assembly)되어 슈퍼 복합물질을 형성한다. 호흡사슬을 결핵균의 "동력 시스템"으로 간주하면 슈퍼 복합물질은 "동력 시스템"의 "엔진"이다. 따라서 "엔진"의 작동을 파괴하면 결핵균의 에너지공급원이 차단되어 결핵균은 괴사된다. 그러므로 슈퍼 복합물-"엔진"은 결핵균 증폭 및 침입 감염 억제 약물 개발의 주요 표적이다. 연구팀은 호흡사슬 슈퍼 복합물질의 고해상도(3.5 Å) 냉동전자현미경 구조를 기반으로 하고 다양한 생물화학 및 생물물리 수단을 결합하여 전자가 해당 복합물에서의 완전한 전달 경로를 규명함과 아울러 호흡사슬 슈퍼 복합물질의 구조 형태 및 작용 메커니즘을 파악하였다. 연구 결과, 결핵균 체내의 슈퍼 복합물질의 구조는 인체 내 에너지대사 복합물질 구조와 뚜렷한 차이가 있음을 발견하였다. 해당 차이점을 이용한다면 병균은 소멸되지만 인체건강에 영향을 미치지 않는 항결핵 특이적 약물의 개발 목적을 달성할 수 있다. 연구팀이 규명한 슈퍼 복합물질은 중요한 결핵 치료 약물 표적이다. 한국 Qurient 회사에서 개발한 약물 분자 Telacebec(Q203)도 해당 복합물 천연 기저물과의 결합 억제를 통하여 결핵균의 유산소 호흡 경로를 차단시키며 더 나아가 약리 작용을 발휘한다. 해당 약물은 현재 임상 Ⅱ단계 시험을 수행하고 있다. 해당 복합물을 "엔진"과 비교하면 Telacebec의 획득은 "엔진"에 대한 대규모적 각종 형태의 쐐기형 "작은 입자"의 "공격"을 통하여 완성된다. 만약 "작은 입자"가 "엔진"의 어느 한 부위를 "공격"할 경우 "엔진"은 곧 작동을 멈춘다. 이때 해당 형태의 "작은 입자"에 대한 심층적인 보정을 수행하면 곧 바로 연구 전망을 보유한 후보 약물로 된다. 라오쯔허 연구팀은 "엔진"의 내부 구조를 전면적으로 파악하였을 뿐만 아니라 "엔진"의 작동 정지 핵심 부위도 확정하였다. 해당 부위 특성에 근거하여 대응되는 형태의 "작은 입자"를 설계하면 "엔진" 작동 정지가 더욱 간단하며 결핵균은 에너지 공급 차단으로 인하여 생존하지 못한다. 연구팀은 복합물 중에서 많은 "엔진" 작동 정지 가능한 잠재적 부위를 발견하였는데 해당 부위는 모두 결핵 치료 약물 표적으로 될 수 있다. 연구팀은 관련 표적에 근거하여 화합물 설계 및 선별을 수행하고 있으며 또한 초보적인 성과를 거두었다. 연구팀은 연구과정에서 또한 새로운 현상을 발견하였다. 기존의 연구는 수퍼옥시드 디스무타아제(SOD)는 호흡사슬의 산화환원반응과 관련성이 있으며 특히 자유라디칼 제거와 밀접한 관련성이 있다고 주장하여 왔지만 직접적인 증거를 찾지 못하였다. 연구팀은 최초로 구조생물학 관점을 통하여 SOD가 호흡사슬 초복잡성 복합물의 조립에 직접 참여할 뿐만 아니라 호흡사슬 반응에서 생성된 잠재적 자유라디칼을 소거시킬 수 있으며 산화환원반응의 진행을 협조함을 입증하였다. 알기 쉽게 말하면 SOD는 호흡과정에서 생성되는 “폐기물”을 제거할 수 있다. 그러므로 결핵균의 SOD 기능 또는 SOD와 복합물질의 작용을 억제 시키면 결핵균은 "독성"을 배출하지 못하여 죽게 된다. 이것도 결핵균 호흡사슬 에너지대사 시스템을 차단하는 경로로 될 수 있다. 연구팀은 결핵균의 약제내성 연구 과정에서 에너지 전환 과정 전환점을 발견하였을 뿐만 아니라 결핵균 전사 복제 과정, 세포벽 합성 시스템 2개 측면에 대한 연구를 통하여 잠재적인 항약물내성 결핵 전환점도 발견하였다. 그러나 기초연구에서 임상응용으로의 전환을 구현하려면 심층적인 연구를 수행하여야 한다. 정보출처 : http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2018/10/419228.shtm |
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