| 전립선암 정밀의학 연구에서 중요한 성과 확보 | ||
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 최근, 푸단(復旦)대학 유전공학 국가중점실험실 왕천지(王陳繼) 프로젝트팀은 미국 Mayo clinic 황하오제(黃浩傑) 연구팀, 제2군의대학 쑨잉하오(孫穎浩) 연구팀과 공동으로 전립선암 정밀의학 분야에서 중요한 연구 성과를 거두었다. 관련 연구 성과는 최근 "Nature Medicine" 학술지에 온라인으로 게재되었다. 전립선암은 현재 전세계 남성에게서 2번째로 많이 발생하는 종양이다. 전립선암의 발생 발전 유전요인은 다양하며 뚜렷한 종양 이질성이 존재한다. 다양한 환자의 종양은 유전체 서열, 후성유전학 등 분자 수준에서 아주 큰 차이가 존재한다. 현재 종양 유전체 유전변이의 의미 파악 및 대응되는 분자표적치료 수단의 탐색은 아주 큰 어려움에 봉착하고 있다. 연구팀은 SPOP 돌연변이 전립선암 분자 아형에 관한 연구에서 최초로 BET 단백질은 SPOP 작용 기질임을 발견하였다. BET 단백질(BRD2,3 및 4)은 아세틸화 히스톤과 결합할 수 있는 후성유전학적 조절 단백질로서 C-Myc, PIM1 및 BCL2 등 성장 촉진, 항사멸 표적 유전자의 전사를 조절한다. BET 단백질은 후성유전학적 단백질을 표적으로 하는 항종양 약물로 설계한 "스타 분자(Star molecule)"이다. JQ1, iBET 등 BET 소분자 억제제는 다양한 종양 세포에 대하여 아주 우수한 살상 효과가 있으며 이미 전립선암 치료에서 1단계 임상시험을 진행하였다. 정상 세포에서 SPOP는 프로테아좀(Proteasome) 경로를 통하여 BET 단백질의 유비퀴틴화 분해를 촉진시켜 BET 단백질을 비교적 낮은 수준으로 유지한다. SPOP 돌연변이는 SPOP와 BET 단백질의 상호 작용 및 SPOP가 BET 단백질의 유비퀴틴화 분해를 촉진시키는 능력을 대폭 감소시켜 BET 단백질이 종양 조직에 대량으로 축적된다. BET 단백질의 축적은 콜레스테롤 합성 관련 대사효소류(예를 들면 FDFT1, DHCR24) 및 저분자량 GTP아제 Rac1의 전사를 촉진하며 더 나아가 AKT-mTORC1 신호 경로를 활성화시켜 종양세포의 악성 증식을 촉진한다. 흥미롭게도 종양에서 SPOP 돌연변이로 인한 BET 단백질의 대량 축적으로 인해 BET 억제제가 전립선 종양세포에 대한 살상 작용이 대폭 감소된다. 그러나 BET 억제제와 AKT 억제제를 병용하면 전립선 암세포가 BET 억제제에 대한 민감성이 회복된다. 본 연구는 SPOP 돌연변이가 종양 악성 증식을 촉진하는 분자 메커니즘을 규명함과 아울러 SPOP 돌연변이 아형 전립선암이 BET 억제제에 대한 자연적 내약성 현상을 규명하였다. 해당 정보는 아형 전립선암 정밀치료에 이론적 지침을 제공하였다. 정보출처 : http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2017/8/385385.shtm |
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