| Piwi 유전자 돌연변이가 남성불임의 주요 원인 | ||
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 최근, 중국과학원 상하이생명과학연구원 생화학·세포생물학연구소 류모팡(刘默芳) 연구팀과 상하이계획출산과학연구소 스후이쥐안(施惠娟) 연구팀은 공동연구를 통해 인간 Piwi 유전자 돌연변이가 남성불임을 유도한다는 것을 최초로 발견하였고 또한 발병 메커니즘을 규명함으로써 남성불임증 정밀 치료에 관한 이론적 기초 및 대안을 제공하였다. 해당 성과는 ‘Ubiquitination-deficient Mutations in Human Piwi Cause Male Infertility by Impairing Histone-to-Protamine Exchange during Spermiogenesis’란 제목으로 2017년 5월 26일 국제학술지 ‘Cell’ 온라인에 게재되었다. 최근 들어 세계 인구의 낮은 출생률은 증가세를 보이고 있고 인구 노령화 추세가 심각해짐에 따라 불임문제는 단순한 의학과제가 아닌 사회관심사로 부상하였다. 현재 중국의 불임 부부에서 남성요인이 50% 차지하는데 비폐쇄성 무정자증, 정자무력증, 정자기형이 남성불임의 주요 원인이다. 하지만 발병 원인 및 발병 메커니즘에 대한 지식 부족으로 인해 임상 진단과 치료 방안의 한계를 겪고 있다. Piwi 유전자는 진화 보존적인 Argonaute 서브패밀리의 구성원으로서 동물 생식세포에서 특이하게 발현한다. 고급동물에서 Piwi는 주로 웅성 생식세포에서 발현하다. PIWI 단백질은 piRNA라 불리는 소분자 비암호화 조절 RNA와 특이하게 결합하여 piRNA/PIWI 기능성 복합물을 형성한다. 그리고 생식세포 내 전이인자에 대한 침묵 및 기타 하위 표적 RNA 분자 제어를 통해 생식세포 게놈 안정을 유지한다. 이는 동물 생식세포의 발육·분화에 있어 필수적이다. 기존 연구에서 선충, 초파리, 제브라피시 등 저급동물의 Piwi 유전자를 녹아웃(knock-out)시 암수 모두 불임 현상을 나타났다. 그러나 생쥐의 Piwi 유전자를 녹아웃한 경우 수컷은 불임으로 나타났지만 암컷 개체의 생육에 영향을 미치지 않았다. 인간 게놈은 모두 4개 PIWI 단백질을 코딩하는데 전부 고환조직에서 발현한다. 하지만 인간 정자형성에서 PIWI 단백질 기능 및 작용 메커니즘과 관련한 연구보고는 없다. 따라서 Piwi 유전자 돌연변이가 남성불임증 발병에서 수행하는 역할도 밝혀지지 않았다. 연구팀은 413건 무정자/정자무력증 임상 병례 환자의 Hiwi(인간유래 Piwi) 유전자에 존재하는 HIWI 단백질 유비퀴틴화 수식분해 제어 핵심요소인 D-box를 선별하고 검사한 결과, 3건 병례가 D-box에서 이형접합 유전자 돌연변이가 존재한다는 것을 확인하였다. 동 돌연변이는 유전자 자발적 돌연변이에서 유래하는 외에 모친 유전으로도 획득할 수 있음을 발견하였다. 연구팀은 남성 무정자/희소정자/정자무력의 초래원인이 해당 돌연변이이라는 것을 밝히기 위해 병례에서 1개 돌연변이를 생쥐 Piwi유전자(Miwi)에 조건적으로 녹인(knock-in)한 후 생쥐 모델을 통해 해당 돌연변이가 정자형성에 대한 작용을 연구하였다. 그 결과 Miwi에 D-box 이형접합 돌연변이를 녹인한 생쥐는 웅성불임으로 나타났고 정자 표현형도 환자와 일치하였다. 연구팀은 더 한층 연구를 통해 Miwi D-box 이형접합 돌연변이 생쥐의 정자형성 멈춤(spermatogenic arrest) 현상은 연장형 정자세포 발육단계에서 발생한다는 것을 발견하였다. 이 단계에서 비록 적은 수의 정자를 형성하였지만 형태 이상, 세포핵 구조 느슨함, 무력증으로 표현되었다. 메커니즘 연구 결과, MIWI 단백질은 히스톤 유비퀴틴연결효소 RNF8와의 상호작용을 통해 RNF8을 정자세포의 세포질에 유치한다. 야생형 생쥐의 후기 정자세포에서 MIWI 단백질은 APC/C 유비퀴틴연결효소 유도 유비퀴틴화 통로에 의해 분해된다. 따라서 RNF8이 세포핵에 진입하여 히스톤을 유비퀴틴화 수식하여 히스톤－프로타민 교체가 가동된다. 하지만 돌연변이 생쥐에서 D-box 돌연변이로 인하여 MIWI단백질은 APC/C 유비퀴틴화 수식에 의해 분해되지 않았는데 이는 MIWI 단백질 후기 정자세포의 비정상적 축적을 초래하였다. 이는 정상적으로 세포핵에 진입하여 원 기능을 수행해야 하는 RNF8 단백질인자가 계속하여 세포질에 유치되는 후과를 초래하였다. 따라서 히스톤 수식 및 히스톤－프로타민 교체의 가동은 억제되었고 대량 히스톤이 정자에 체류하는 상황이 발생하였다. 결과적으로 정자 수 급감, 정자 머리구조 이상, 정자 활력 상실을 초래하였다. 흥미로운 것은 RNF8의 N-말단 폴리펩티드 단편을 돌연변이 생쥐의 정자세포에 도입할 경우 MIWI이 내인성 RNF8에 대한 유치를 효과적으로 막을 수 있고 따라서 정자세포 내 히스톤－프로타민 교체 장애를 역전시켜 정자의 활동 능력을 회복할 수 있다. 연구팀은 본 방법으로 상기 유형의 무정자증/희소정자증/정자무력증을 효과적으로 치료할 수 있음을 시사하였다. 해당 연구 성과는 Piwi 유전자 돌연변이가 남성불임을 초래한다는 것을 처음으로 입증하였고 또한 이러한 유형의 불임증 조기 분자진단 및 임상 치료에 이론적 근거 및 방법을 마련하였다. 해당 과제는 인류유전학, 동물 모델, 분자 메커니즘, 치료방안 탐구를 망라한 체계적 연구이다. 정보출처 : http://www.cas.cn/syky/201706/t20170607_4604110.shtml |
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