| 새로운 급성골수성백혈병 치료 표적 발견 | ||
|
||
 최근, 상하이교통대학 의학학원 부속루이진(瑞金)병원과 상하이혈액학연구소 연구팀은 생쥐 조혈계에 DNA메틸기전달효소3A(Dnmt3a) R878H 돌연변이 유전자를 조건적으로 녹인(knock-in)하면 급성골수성백혈병(AML)을 유발시킬 수 있고 또한 mTOR 경로의 비정상적인 활성화가 잠재적 치료 표적이 될 수 있음을 입증하였다. 해당 논문은 미국 ‘Proceedings of the National Academy of Sciences’에 게재되었다. 연구팀은 2011년에 급성골수단핵구백혈병 환자에게서 Dnmt3a가 고빈도로 돌연변이 현상이 나타나고 또한 이러한 현상이 예후불량과 관련이 있음을 발견함으로써 AML 진단과 예후평가에 새로운 분자 표지물을 제공하였다. 뿐만 아니라 해당 돌연변이가 백혈병 관련 유전자의 DNA 메틸화 수준에 영향을 미칠 수 있고 이를 통해 관련 유전자의 발현 수준을 증대시켜 결과적으로 만성 골수단핵구백혈병을 유발한다는 것을 규명하였다. 최근 몇 년 동안에 연구팀은 배아 현미주입 기술을 사용하여 Dnmt3a R878H를 조건적으로 녹인한 생쥐 모델을 구축하였다. 심층 연구를 통하여 연구팀은 내인성 프로모터/증폭자 조절을 통해 Dnmt3a 돌연변이가 생쥐 조혈 줄기/전구세포의 비정상적 증식을 일으킴과 아울러 AML 발병을 유발하며 또한 백혈병 시원세포(leukemia-initiating cell)가 주요 LSK 조혈 줄기/전구세포 집단이라는 것을 발견하였다. 연구팀은 백혈병 세포 전사체와 DNA 메틸화 지도에 대한 연구 및 단일 백혈병 줄기/전구세포 RNA 염기서열 분석을 통해 Dnmt3a R878H 돌연변이가 유전자 발현과 후생유전학적 조절 패턴의 뚜렷한 변화를 야기하여 조혈세포 분화 정체 및 증식 과다를 초래한다는 것을 규명하였다. 또한 Dnmt3a 돌연변이가 DNA 메틸화를 저수준으로 수식하여 mTOR 활성화를 증대시키며 이를 통해 세포주기 핵심 단백질인 CDK1의 발현을 상향조절함으로써 조혈세포 증식을 촉진시킨다는 것도 발견하였다. 과발현된 CDK1은 히스톤 메틸화 수식효소 EZH2를 인산화할 수 있는데 이는 히스톤 H3K27 트리메틸화 지도의 비정상적인 구현을 유도하였다. 연구팀은 mTOR의 특이성 억제제 ‘라파마이신(rapamycin)’을 이용하여 라파마이신이 백혈병 세포의 증식을 뚜렷하게 억제시킴과 동시에 생쥐의 백혈병 증상을 뚜렷하게 완화시켜 생존기를 연장시킨다는 것을 발견하였다. 위 연구를 통해 비정상적으로 활성화된 mTOR가 잠재적 약물 작용 표적이 될 가능성을 시사하였다. 정보출처 : http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2017/5/375863.shtm |
SEARCH
- 정책동향
- 이슈리포트
- 통계DB
- 통계DB