| 칭화대, 인간 NPC1의 구조 밝힘 | ||
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 최근, 칭화(清華)대학, 중국과학원생물연구소 연구팀은 단일입자저온전자현미경(cryo-EM) 기술로 해상도가 4.4 Å인 전체길이 인간 NPC1의 구조 그리고 NPC1와 에보라 바이러스(Ebora virus, EBOV)를 효소 절단시킨 후 생성된 당단백질(GPcl) 복합물의 저해상도 구조를 획득하였다. 이를 통하여 NPC1가 유도하는 콜레스테롤 전달 및 에보라 바이러스 감염의 구조적 메커니즘을 인식하게 되었다. 해당 연구성과는 2016년 5월 27일의 “Cell” 잡지에 발표되었다. 칭화대학의 옌닝(Nieng Yan,顏寧)교수와 저우창(Qiang Zhou, 周強) 박사는 해당 논문의 공동 교신저자이며 중국과학원 미생물연구소의 원사 가오푸(George F. Gao, 高福)는 해당 논문의 공동 집필 저자이다. C형 니만-피크병(Niemann-Pick type C ,NPC)은 상염색체 열성유전으로 인한 신경계 퇴행성 및 지질이 비정상적으로 세포에 축적되는 질병이며 가장 뚜렷한 병리적 증상은 환자 세포의 후기 엔도좀과 리소좀 중에 대량의 외인성 저밀도 리포단백질 근원 콜레스테롤이 축적되는 것이다. NPC 발병을 유발하는 유전자에는 주로 NPC1과 NPC2 등 두가지가 있는데 그 가운데서 주로 NPC1의 돌연변이로 NPC가 유발된다. NPC1 유전자는 18번 염색체 장완의 11 영역에 위치하고 있으며 NPC1 cDNA 시퀀스에 근거하여 예측한 NPC1 단백질은 1,278개 아미노산으로 구성되었다. NPCI 단백질은 소수성 융합 막단백질이며 13개의 막관통 도메인을 갖고 있다. N 말단의 콜레스테롤과 친화력이 아주 강한 도메인을 단일 가닥 결합 도메인(SBD)이라고 한다. 이외에도 NPC1에는 5~6개의 막관통 영역으로 구성된 콜레스테롤 민감 영역(SSD)을 보유하고 있다. SSD 도메인은 안정적으로 갖추어진 세포 중에서 NPC1 단백질이 기능을 발휘하는데 필수적이며 또한 단백질 환경 중의 유리 스테롤을 식별하고 리소좀 중의 콜레스테롤 유출을 유도하는 과정에 참여한다. NPC1 단백질은 생체 콜레스테롤 평형에 중요한 작용을 일으키므로 NPC병 발생과의 밀접한 관련성 외, 연구를 통하여 죽상동맥경화, 비만 및 콜레스테롤결석의 발생과 일정한 관계가 있다는 것을 발견하였다. 최근 연구에서 또한 NPC1 단백질이 에보라 바이러스 침입 과정에서 아주 중요한 작용을 일으킨다는 것을 발견하였다. 2015년 미국 과학자가 이끄는 연구팀은 엔도좀 단백질 NPC1은 에보라 바이러스가 바이러스 감염을 일으키는 필수적인 진입 수용체라는 것을 발견하였다. 2016년 1월 가오푸 원사가 이끄는 중국과학원미생물연구소 연구팀은 에보라 바이러스 GP가 엔도좀 수용체 NPC1와 결합되는 메커니즘을 규명하였다. 해당 연구성과는 에보라 바이러스가 후기 엔토좀과 결합하는 구조적 메커니즘을 제공하여 바이러스 진입을 억제하는 치료 억제제를 디자인하는데 분자적 기초를 마련하였다. 해당 연구 논문는 “Cell” 잡지에 발표되었다(가오푸 원사가 “Cell” 잡지에 새로운 연구 성과 발표). 이번 연구에서 연구팀은 해상도가 4.4 Å인 전체길이 hNPC1 구조 및 해상도가 6.6 Å인 hNPC1와 EBOV-GPcl 복합물의 구조를 획득하였다. NPC1는 13개의 막관통 단편(TMs)과 3개의 서로 다른 캐비티 도메인(cavity domain) A(NTD라고도 명명), C와 I를 포함하고 있었다. 그리고 TMs 2~13에서 전형적인 RND(resistance-nodulation-cell division) 접힘 구조가 나타났는데 그 가운데서 TMs 3~7은 콜레스테롤 대사와 신호 전달 관련 몇개 단백질 중의 SSD 도메인에 보존적으로 존재하였다. 연구팀은 또한 삼합체 EBOV-GPcl가 도메인 C를 통하여 NPC1 단량체와 결합되었다는 것을 입증하였다. 해당 구조와 생화학적 연구 결과는 NPC1가 유도하는 세포내 콜레스테롤 전달과 에보라 바이러스 감염 메커니즘을 인식하는데 중요한 프레임을 제공하였다. 칭화대학 교수 옌닝은 “Science”, “Nature”, “Cell” 등 잡지에 아주 많은 논문을 발표하였다. 그리고 옌닝 연구팀은 최근에 토끼 골격근에서 Cav1.1 복합물을 분리하였으며 또한 단일입자냉동전자현미경 기술을 보조적 수단으로 하는 직접적인 전자 검출과 선진적인 영상 처리를 이용하여 Cav1.1 복합물의 구조을 확정하였다. 획득한 사합체 유사 진핵생물 Cav 통로 및 그 보조 서브유닛 복합물의 상세한 구조는 관련 통로의 기능 및 질병 메커니즘을 인식하는데 중요한 프레임을 제공하였다. 해당 연구 성과는 2015년 12월 18일 “Science” 잡지에 발표되었다(칭화대학 교수 옌닝이 “Science” 잡지에 또 하나의 중요한 새로운 연구성과 발표). 정보출처 : http://www.ebiotrade.com/newsf/2016-5/2016530102122617.htm |
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