| 중국과학원 미생물연구소, 아르테미시닌 과산화물 교결합 합성메커니즘 규명 | ||
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 중국 투유유(屠呦呦) 교수는 아르테미시닌(artemisinin)을 발견하여 2015년 노벨 생리의학상을 수여받았다. 지난 2013년 4월 10일, 미국 캘리포니아대학교 버클리캠퍼스의 Jay Keasling 교수는 Amyris 회사와 함께 합성생물학적 기술로 재조합 효모에서 아르테미시닌 합성 전구체 아테미신산(Artemisinic acid)을 생성할 수 있다는 성과를 “Nature” 잡지 온라인판에 발표하였으며 이는 효모로 아르테미시닌을 생산하는데 획기적이고 혁명적 진전을 가져왔다. 해당 과산화물 교결합(peroxide bridge bond)을 가진 TIAs(terpenoid indole alkaloids)는 항감염, 항종양 및 항부정맥 약물을 포함한 다양한 생물활성을 보유하고 있다. 그중 가장 대표적인 아르테미시닌은 항말라리아 약물(antimalaria drugs)(artemisinin-based combination therapies，ACTs)로써 임상에서 약 40년간 응용되어 왔다. 아르테미시닌의 생물활성은 과산화물 교결합과 갈라놓을 수 없지만 아테미신산을 촉매하여 아르테미시닌을 형성하는 고리내 과산화물 교결합 합성효소는 찾지 못하여 세계적 난제로 되었다. 중국과학원 미생물연구소 장리신(张立新) 연구원이 수석 과학자로 담당하고 있는 973프로젝트 “미생물 합성계의 적합성 연구”에서는 해당 반응을 촉진하는 고리내 과산화물 브릿지 합성효소의 구성 요소는 개똥숙(Artemisia annua L.) 공생 진균에서 얻어졌을 가능성이 있다고 과감하게 추측하였으며 자체적으로 구축한 해양 미생물 천연 생성물 저장고에서 과산화물 교결합을 함유한 TIAs 및 관련 촉매 효소를 발견하였다. 연구팀은 973 해외팀 미국 보스턴대학교 류핑화(劉平華) 교수팀, 텍사스대학교 오스틴캠퍼스의 장옌(張燕) 교수팀과의 밀접한 협력을 통하여 몇 그루의 누룩곰팡이와 푸른곰팡이에서 항감염 등 다양한 생물 활성을 보유한 TIAs 진균 독소 Verruculogen을 분리하였다. 해당 화합물의 과산화물 교결합은 알파케토글루타르산(α-ketoglutaric acid)에 의존하는 단핵 비헴 효소(mononuclear non-heme enzyme) FtmOx1에 의해 촉매 합성되었다. 이상의 연구 결과는 2015년11월 3일 “Nature” 잡지 온라인판에 발표되었다. 해당 연구에서는 최초로 FtmOx1의 결정체구조 및 FtmOx1이 알파케토글루타르산과 기질 fumitremorgen B와의 공동 결정 구조에 대하여 보고하였으며 자세한 효소 실험 결과를 통하여 FtmOx1 기능을 검증하였다. 알파케토글루타르산과 두가지 산소 원자가 철 중심에서 결합된 후 타이로신 잔기(tyrosyl residues) (Y224)가 촉매 중심을 차단하여 직접적으로 기질에 접촉할 수 없게 하였다. 그러나 기타 대부분의 알파케토글루타르산의 단핵 비헴 효소 활성 중심은 기질에 직접 작용할 수 있으며 이 또한 FtmOx1 촉매의 독특한 부분이다. Y224가 알라닌(Alanine), 페닐알라닌(Phenylalanine)으로 돌연변이된 후, FtmOx1의 주요 촉매 생성물은 더 이상 과산화물 브릿지가 아니었으며 이는 Y224 잔기가 고리 내 과산화물 브릿지 촉매 과정에서의 중요한 작용을 한층 더 말해주었다. 또한, 신속 반응동역학과 냉동 담금질 전자스핀 공명스펙트럼(Electron spin-resonance spectra) 실험 결과를 통하여 FtmOx1 반응에 유리기 중간체가 있다는 것을 입증하였다. 고리내 과산화물 교결합의 새로운 생물 합성 메커니즘을 서술하는것은 아테미신산을 촉매하여 아르테미시닌을 형성하는 고리 내 과산화물 교결합 합성효소를 발전시키는데 큰 발걸음을 내디뎠다. 정보출처 : http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2015/11/330953.shtm |
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