| 코로나19 돌연변이 균주, 항체 치료 및 백신 보호에 심각한 도전 | ||
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  칭화대학교 의학대학 Zhang Linqi(張林琦) 교수, 생명과학대학 Wang Xinquan(王新泉) 교수 및 서우두의과대학교 베이징여우안(佑安)병원 Zhang Tong(張彤) 교수 등 연구팀의 코로나19 바이러스 돌연변이 균주에 대한 연구 성과가 최근 “Analysis of SARS-CoV-2 variant mutations reveals neutralization escape mechanisms and the ability to use ACE2 receptors from additional species”라는 제목으로 국제학술지 “Immunity”에 게재되었다. 해당 연구는 돌연변이 바이러스 균주 스파이크 당단백질의 여러 돌연변이 부위가 중화 항체의 탈출 및 다양한 종의 ACE2 사용에 미치는 영향을 확인하였다. 해당 연구는 현재 코로나19 항체 치료 및 백신 보호가 심각한 도전에 직면했음을 보여준다. 해당 연구 성과는 코로나19 바이러스 돌연변이 균주가 현재 항체 약물 및 혈청 중화 능력에 미치는 영향을 규명하고 항체 약물 최적화 및 차세대 백신 설계를 위한 핵심 정보와 지침을 제공한다. 연구팀은 3개의 코로나19 전염성 돌연변이 균주, 단일점 돌연변이 또는 여러점 돌연변이를 포함한 총 28종의 가상 바이러스를 구축하고, 7개의 임상연구 항체를 포함한 12종의 중화 항체 및 23개의 코로나19 원균주 감염자 혈청(2020년 1-2월 코로나19 환자 혈장에서 추출)의 중화 능력을 평가했다. 12종 항체 중, 11종은 스파이크 단백질 수용체 영역(RBD) 항체이고, 1종은 스파이크 단백질 N말단 영역(NTD) 항체이며, 식별 모드와 결과 특성에 따라 RBD 항체는 4가지 유형(I, II, III, IV 유형)으로 더 나누었다. 연구 결과, 3개의 돌연변이 균주 중, 남아프리카 돌연변이 균주 B.1.351이 단클론 항체와 회복기 혈장의 탈출에 가장 뚜렷한 영향을 미쳤고, 브라질 돌연변이 균주 P.1이 그 다음이며, 영국 돌연변이 균주 B.1.1.7가 미치는 영향이 가장 적었다. 저항성 수준은 NTD의 Y144del과 242-244del 돌연변이 및 RBD의 K417N/T, E484K, N501Y 돌연변이에 해당한다. NTD 및 RBD 유전자의 돌연변이는 S단백질의 주요 항원 변화를 유발한다. 기존에 감염자와 백신접종자에서 분리한 가장 효과적인 단클론 항체는 종종 RBD를 표적으로 하며 많은 분리된 NTD 단클론 항체는 100% 중화 활성을 달성하지 못했다. 해당 결과는 RBD 항체가 혈장 중화에 더 큰 영향을 미침을 나타낸다. 그러나, 해당 연구는 새로 나타난 SARS-CoV-2 변종은 NTD와 RBD에서 점점 더 많은 돌연변이를 가지고 있으며, 이는 단클론 항체 치료의 효과성과 백신 보호에 도전할 것이라고 강조했다. 단클론 항체에 있어서 이러한 돌연변이의 영향은 분명하다. B.1.351과 P.1은 EUA에서 사용 승인된 CB6 및 REGN10933을 포함한 여러 항RBD 및 항NTD 항체의 중화에 저항한다. 연구팀의 연구에 따르면 K417N/T 돌연변이는 대부분의 I유형 항체를 무효화할 수 있고, E484K 돌연변이는 II유형 항체를 무효화할 수 있으며, "K417N-E484K-N501Y" 삼중 돌연변이는 I유형과 II유형 항체를 모두 무효화할 수 있다. 세가지 돌연변이는 모두 코로나19 바이러스 S단백질의 RBD에 위치하며 세가지 돌연변이가 동시에 발생할 경우, 면역 탈출 능력이 크게 향상된다. 연구팀은 또한 단일 K417N/T 돌연변이가 비I유형 단클론 항체의 중화 활성을 감소시키기보다 증가시키는 경향이 있음을 발견했다. K417N/T 또한 ACE2 와의 결합을 뚜렷이 감소시키기 때문에, 해당 돌연변이는 균형을 변화시켜 ACE2와의 결합보다는 항체와의 결합에 유리할 수 있다. 연구팀은 회복기 혈장에서도 유사한 결과를 발견했다. 더 중요한 것은 현재 임상연구 중인 P2C-1F11 항체가 단일 K417N/T 돌연변이 또는 "K417N-E484K-N501Y" 삼중 돌연변이의 영향을 거의 받지 않는다는 것이다. 기존에 Zhang Linqi 등은 코로나19 감염자 세포에서 206개의 RBD 단클론 항체를 분리하고 그 중에서 P2C-1F11, P2B-2F6, P2C-1A3 등 고활성 중화 항체를 선별했다. 테스트 결과는 국제학술지 “Nature”에 발표되었다. 중쇄 IGHV3-53/3-66을 사용하는 대부분의 I유형 항체가 K417N 돌연변이에 대해 영향을 미치지 않는다는 점을 감안할 때, P2C-1F11의 결과는 돌연변이의 영향을 받지 않는 I유형 항체가 존재함을 보여준다. 이는 B.1.351과 P.1을 포함한 다양한 변종에 대해 강력하고 광범위한 중화 활성을 유지할 수 있는 백신을 통한 P2C-1F11 유사 항체 유도에 대한 희망을 제공한다. 중국공정원 Chen Wei(陳薇) 원사 연구팀은 이미 기존의 백신에 가장 큰 영향을 미치는 남아프리카 돌연변이 균주에 대한 백신의 임상시험을 신청했다. 연구팀은 또한 코로나19 바이러스가 K417N/T, Y453F, E484K, F486L, N501Y 등 돌연변이를 통해 생쥐 또는 밍크 ACE2를 이용하여 숙주 세포에 침입하는 능력을 향상시킴을 발견했다. 연구팀은 해당 연구가 관련 동물의 자연 감염 및 전파와 반드시 동일하지는 않지만 SARS-CoV-2 적응 생쥐에서 발견된 동일한 K417N 및/또는 N501Y 돌연변이에 충분한 주의를 기울여야 한다고 지적했다. 이러한 새로운 변이는 생쥐와 기타 동물에 전파될 가능성이 있다. 기존에 덴마크 밍크 농장에서 발견된 SARS-CoV-2 변종은 이미 숙주 범위 및 종 간 전파의 복잡성을 경고했다. 관련 동물에 대한 엄격하고 철저한 모니터링이 필요하다. 연구팀은 보호를 제공하는데 필요한 중화 항체의 특정 수준이 아직 불확실하지만 항체 역가의 감소로 인해 새로운 변이, 특히 B.1.351에 대한 보호 잠재력에 대한 우려가 제기되고 있다고 보고했다. 실제로, 기존 연구에 따르면 환자 항체 역가의 감소는 재감염 가능성의 증가와 관련이 있다. 해당 결과는 새로 나타난 SARS-CoV-2 변종에서 항원 전달이 발생하고 있음을 나타낸다. 따라서 단클론 항체 요법과 백신에 대한 즉각적인 재평가 및 업데이트가 필요하다. 장기적인 목표는 모든 돌연변이 균주에 대한 효과성을 유지하는 통용 치료 및 예방 방법을 개발하는 것이다. 정보출처 : http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2021/6/459535.shtm |
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